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Biofísica - Transmissão Sináptica


 Biofísica

Impulsos são transmitidos entre uma célula nervosa e outra célula através de sinapses. A transmissão é geralmente química, e o impulso no axônio pré-sináptico causa liberação de um neurotransmissor na terminação pré-sináptica. Este mediador químico é liberado na fenda sináptica e se liga a receptores específicos na célula pós-sináptica. Em algumas sinapses, a transmissão é puramente elétrica e em outras é mista elétrica-química.

O efeito do neurotransmissor liberado não é necessariamente excitar a célula pós-sináptica gerando potenciais de ação, podendo haver inibição da célula que recebe o transmissor químico. A soma das influências excitatórias e inibitórias determinará o ajuste gradual da função neural.

Nas sinapses elétricas, as membranas pré e pós-sinápticas estão muito próximas, e a troca iônica é feita através de pontes de baixa resistência. No entanto, como a grande maioria das sinapses envolve transmissão química, somente esta será aqui discutida.


Anatomia Funcional da Sinapse


Há uma considerável variação anatômica na estrutura das sinapses em várias partes do sistema nervoso. As terminações das células pre-sinápticas são geralmente alargadas, formando os botões sinápticos. Estes botões são mais comumente localizados em dendritos. Por vezes, os ramos terminais do axônio formam uma rede ou uma cesta em volta do corpo da célula pós-sináptica tendo um aspecto característico (células em cesto do cerebelo e dos gânglios autonômicos). Em média, cada neurônio apresenta 1000 terminações sinápticas - se considerarmos que o cérebro contem 1012 neurônios, apenas dentro do cérebro humano existem cerca de 1015 sinapses. Na medula, o número de botões sinápticos em cada neurônio motor espinal é da ordem de 10.000.

Ao microscópio eletrônico, os botões sinápticos estão separados da porção pós-sináptica por um espaço bem definido de cerca de 30 a 50 nm. O botão tem sua membrana bem delimitada, assim como a porção pós-sináptica tem uma membrana própria também. Dentro do botão, mitocôndrias, pequenas vesículas e grânulos estão acumulados. O transmissor contido nas vesículas e grânulos é liberado quando o impulso elétrico passa pelo axônio e atinge o botão. As membranas das pequenas vesículas e grânulos se funde à membrana do neurônio, liberando seu conteúdo num processo de exocitose. As paredes das vesículas contem sinapsinas, um grupo de proteínas que quando fosforiladas permitem que as vesículas se movimentem em direção à membrana neural para fusão e liberação de transmissores. A fosforilação da sinapsina depende de cálcio. O potencial de ação atua nos canais de cálcio, e havendo liberação de cálcio, a exocitose aumenta. A quantidade de transmissor liberada é proporcional ao influxo de cálcio.

Apenas uma pequena quantidade de botões sinápticos são específicos numa transmissão sináptica. Em geral, uma grande quantidade de estímulos pré-sinápticos atinge uma célula pós-sináptica. Muitos neurônios pré-sinápticos convergem sobre um neurônio pós-sináptico. De um único neurônio pré-sináptico, os axônios podem divergir e atuar sobre diversos neurônios pós-sinápticos. Esta convergência e divergência formam o substrato anatômico para os fenômenos de facilitação, oclusão e reverberação. Uma vez que existem 1012 neurônios no cérebro, cada um tem 1000 sinapses convergindo para si e outras 1000 sinapses divergindo para outros neurônios, a possibilidade de vias de transmissão de um impulso determina a formação de uma rede intrincadíssima.

As sinapses geralmente permitem a transmissão de um impulso em apenas uma direção (pré para pós-sinapse). Uma vez que os axônios podem conduzir em ambas as direções, um fenômeno de comporta na sinapse é fundamental para a transmissão organizada do impulso. A presença de grande quantidade de transmissores armazenados na região pré-sináptica e o fato de vesículas na região pós-sináptica serem relativamente escassas, garante a transmissão em uma única direção.

 

Eventos elétricos na sinapse

A atividade elétrica na sinapse de neurônios da medula espinal tem sido bastante estudada com microeletrodos inserido no corpo do neurônio e o registro dos eventos elétricos que se seguem durante a estimulação e inibição sobre estas células. Um estímulo único aplicado a um neurônio medular sensitivo não implica em geração e transmissão de um potencial pelo axônio. O estímulo geralmente causa uma curta despolarização parcial ou um curto período de hiperpolarização.

A despolarização causada por um estímulo específico e adequado começa mais ou menos 0.5ms após o estímulo atingir a célula. O pico de despolarização ocorre 1 a 1.5ms depois, e então começa a declinar exponencialmente com uma constante de tempo que varia dependendo do transmissor e das propriedades da membrana. Durante este potencial, a excitabilidade do neurônio a outros estímulos aumenta - este potencial é chamado EPSP (potencial pos-sináptico excitatório).

EPSP ocorre pela despolarização da célula pós-sináptica quando esta se encontra sob estimulação de um botão sináptico. Cada botão gera um pequeno EPSP, mas os potenciais gerados por diversos botões sinápticos somam-se para determinar o efeito final. Esta soma pode ser espacial ou temporal. Quando vários botões estão em atividade ao mesmo tempo, trata-se de uma soma espacial. Quando um mesmo botão é novamente estimulado e gera um novo impulso antes da queda completa do potencial anterior, a soma é temporal. Quanto maior a constante de tempo de um determinado EPSP, maior a possibilidade de ocorrer soma temporal.

Quando um impulso atinge a terminação pré-sináptica, existe uma latência de pelo menos 0.5ms antes que seja obtida uma resposta no neurônio pós-sináptico. Esta latência sináptica corresponde à latência do EPSP e é devida ao tempo que leva para que o mediador sináptico seja liberado e atue na membrana da célula pós-sináptica. Devido a esta latência, a condução através de uma cadeia de neurônios é tão mais longa quanto mais neurônio existirem naquela via.Vias monosinápticas são muito mais rápidas que vias polisinápticas.

 

Bases iônicas do EPSP

Quando transmissores que exercem um efeito excitatório caem na fenda sináptica e se ligam a receptores pós-sinápticos, eles causam a abertura de inúmeros canais iônicos encrustrados na membrana pós-sináptica. Os axônios tipicamente possuem canais iônicos de Na e K, enquanto o corpo celular, dendritos e terminações axonais possuem um grande número de canais químicos diferentes. O tipo de resposta obtido por um transmissor depende do tipo de canal associado que é ativado por ele. A produção de EPSPs por acetilcolina nas sinapses nicotínicas onde a acetilcolina é um transmissor excitatório é um bom exemplo destes mecanismos. Quando a acetilcolina se liga a receptores nicotínicos, canais iônicos são abertos permitindo a passagem de Na e outros pequenos cátions. Na passa para a célula por um gradiente elétrico e de concentração e um EPSP é produzido. No entanto, a área na qual este influxo de Na ocorre é tão pequena que não ocorre despolarização da membrana toda. Quando mais botões sinápticos estão ativados, mais Na entra na célula, o potencial de despolarização aumenta. Quando o influxo de Na atinge o nível suficiente, resulta em um potencial de ação. O efeito excitatório da acetilcolina dependerá portanto da estimulação de um número suficiente de terminações para causar despolarização da membrana. EPSPs como estes também podem ser obtidos através do fechamento de canais de K.

Algumas vezes o estímulo de fibras pré-sinápticas pode desencadear uma resposta de hiperpolarização pós-sináptica nos neurônios motores espinais. Esta resposta geralmente começa 1 - 1.25ms após o estímulo aferente entrar na medula, atinge o pico máximo após 1.5 a 2ms, e declina exponencialmente com uma constante de tempo de cerca de 3ms. Durante este potencial de hiperpolarização, a excitabilidade do neurônio a outro estímulos está diminuída. Este é o IPSP (potencial inibitório pós-sináptico). Somações temporais e espaciais de IPSPs podem ocorrer.


Bases iônicas do IPSP

O IPSP é frequentemente determinado por um aumento localizado da permeabilidade da membrana ao Cl. Quando um botão sináptico inibitório é ativado, o transmissor liberado na fenda ativa a abertura de canais de cloro na área da membrana pós-sináptica próxima ao botão. A carga negativa é transferida para dentro de célula e o potencial de membrana aumenta. Este fenômeno é bastante rápido e o retorno à condição de base é rapidamente restaurado. A diminuição da excitabilidade do neurônio durante o IPSP faz com que uma quantidade maior de EPSPs sejam necessárias para causar despolarização. IPSPs tambem podem ser obtidos por abertura dos canais de K na célula pós-sináptica, bem como através do fechamento de canais iônicos de Na e Ca.

Estímulo de certas fibras sensoriais podem produzir EPSPs em alguns neurônios e IPSPs em outros. Em vias inibitórias, um único neurônio está inserido entre a raíz aferente dorsal e o neurônio eferente ventral. Este neurônio especial, chamado neurônio de Golgi, é curto e possui um axônio grosso. Seu transmissor sináptico é a glicina e, quando este aminoácido é secretado do botão sináptico para os dendritos proximais do neurônio pós-sináptico, um IPSP é produzido.

Assim, o impulso aferente excitatório é transformado em inibitório pelo inerneurônio.

Alem de EPSP e IPSP descritos, potenciais lentos excitatórios e inibitórios tem sido descritos nos gânglios autonômicos, músculo cardíaco e músculo liso, e neurônios corticais. Estes potenciais lentos tem uma latência de 100-500ms e duram vários segundos. Estes potenciais excitatórios lentos são devidos à uma diminuição da condutância de K, enquanto os inibitórios se devem a um aumento na condutância de K.
Geração do potencial de ação no neurônio pós-sináptico

A contínua atividade excitatória e inibitória no neurônio pós-sináptico produz flutuações no potencial da membrana. Atividade de despolarização e de hiperpolarização se somam, e quando 10-15mV de despolarização são atingidos, uma onda aguda é produzida. No entanto, a descarga neste neurônio não depende apenas disto. A porção mais excitável do neurônio motor é o “segmento inicial”, a porção do axônio não-mielinizada que se localiza entre o corpo da célula e o axônio propriamente dito.

Quando esta porção do neurônio é despolarizada ou hiperpolarizada pela corrente gerada na membrana pós-sináptica, uma descarga bidirecional ocorre: alem da descarga que se propaga pelo axônio, outra descarga volta para o corpo celular. Esta última pode ser importante para preparar a célula para o próximo estímulo.

 

Função dendrítica

Os dendritos não conduzem tão bem como os axônios. Potenciais de ação podem ser gerados nos dendritos, mas na maior parte das vezes estas estruturas celulares tem função de receptores de membrana. Em partes do sistema nervoso central e da retina existem neurônios que não possuem axônios, apenas dendritos. Estas células transmitem potenciais de ação para outros neurônios sem propagação de potenciais, apenas transmitindo EPSPs e IPSPs. Estes são microcircuitos dendrito-dendríticos de grande importância na modulação de atividade inibitória e excitatória.

Inibição e Facilitação

A inibição pós-sináptica durante um IPSP é do tipo direta, pois não resulta de descargas prévias que atuaram no neurônio pós-sináptico. Outras formas de inibição, chamadas indiretas, tambem estão presentes. Por exemplo, o período refratário pós-descarga e a diminuição da excitabilidade após diversas descargas, são formas de inibição da atividade neuronal.

Na medula, a ação de músculos agonistas e antagonistas de um movimento é fundamental para a realização de um dado movimento. Assim, impulsos aferentes causam EPSPs que somados, desencadeiam resposta nos neurônios eferentes pós-sinápticos. Ao mesmo tempo, IPSPs são produzidos nos neurônios eferentes dos músculos antagonistas. Esta resposta é mediada pelos interneurônios de Golgi, que secretam glicina e inibem os neurônios motores antagonistas ao movimento em questão. Em suma, o estímulo aferente excita neurônios motores agonistas através de EPSPs e inibe os antagonistas através de IPSPs mediados por interneurônios. Esta inervação é denominada inervação recíproca.

Outro tipo de inibição que pode ocorrer é a inibição pré-sináptica, processo no qual existe uma redução na quantidade de neurotransmissor secretado a nível de botão sináptico. Pode haver redução no tempo que os canais de calcio ficam abertos, liberando menos neurotransmissor para a fenda sináptica. Ácido gamaaminobutírico (GABA) é um transmissor que tem esta capacidade de reduzir a quantidade de transmissor liberado através do aumento da condutância de cloro. De modo inverso, pode haver facilitação pré-sináptica quando os canais de calcio ficam abertos por um tempo mais longo. Serotonina liberada na terminação pode fechar canais de K, retardando a despolarização e assim prolongando o tempo do potencial de ação.

Organização dos sistemas inibitórios: a estimulação excitatória e inibitória de neurônios pós-sinápticos produz uma modulação aferente. No entanto, os neurônios podem sofrer inibição por um mecanismo de feedback. Por exemplo, neurônios motores regularmente enviam uma colateral para um inerneurônio que está em contato com o corpo da célula. (célula de Renshaw). Impulsos gerados no neurônio motor ativam assim o interneurônio inibitório que libera o transmissor que irá diminuir ou suspender a atividade excitatória no corpo do neurônio motor. O córtex cerebral e o sistema límbico possuem colaterais semelhantes.

Outro tipo de inibição é vista nas células do cerebelo. Estímulo das células em cesto produzem IPSPs nas células de Purkinje. No entanto, ambas as células são ativadas pelo mesmo transmissor, o que limita o tempo de ação de uma excitação.

Somação e oclusão: o estímulo excitatório sobre um neurônio pode não se sufiente para gerar um potencial, mas quando somado ao efeito de outros estímulos excitatórios, pode ser suficiente para ultrapassar o limiar de gatilho do potencial de ação. De forma semelhante, um impulso inibitório pode não ser suficiente para hiperpolarizar o neurônio muito aquém do limiar de gatilho, mas o efeito oclusivo de diversos estímulos inibitórios pode bloquear a resposta de despolarização.

Tranmissores químicos

A transmissão química é de fundamental importância para o mecanismo de diversas patologias e para a ação de fármacos. A conversão de energia elétrica para energia química, tal como é observada na sinapse, implica na necessidade de síntese do transmissor, de armazenamento, e de liberação. Os transmissores terão então que atuar em receptores específicos da membrana pós-sináptica e ser removidos rapidamente da fenda sináptica por metabolização, difusão ou recaptação.

O efeito do estímulo do receptor é então observado na alteração da membrana da célula pós-sináptica e nos eventos que disso decorrem.

Os transmissores foram e continuam sendo descobertos através de diversas técnicas in vivo e in vitro, através de imunohistoquímica e de inibição enzimática.

Existem famílias de transmissores de acordo com sua estrutura química: muitos são polipeptídeos, alguns são aminas, aminoácidos, purinas. Muitas destas substâncias são neurohormônios porque podem atuar em células à distância e não apenas na fenda sináptica onde foram liberados. Algumas substâncias são classificadas como co-transmissores, estes tem a capacidade de potencializar a ação do transmissor principal.

Os receptores vem sendo intensamente estudados. Cada neurotransmissor pode atuar sobre diversos subtipos de receptores de uma mesma categoria e o subgrupo de receptores descritos é crescente na literatura.

Alem dos receptores pós-sinápticos para o transmissor liberado, existem receptores pré-sinápticos que tambem são ativados pelo transmissor e inibem a secreção do mesmo. Este é um mecanismo de feedback descrito para diversos transmissores. Existem tambem receptores pré-sinápticos que são estimulados pelo tranmissor, aumentando assim a quantidade de transmissor liberado na fenda. O mecanismo de ação dos receptores é diferente, mas pode ser agrupado em famílias. Assim, existem receptores que agem via proteína G e proteínoquinases. Outros agem po canais iônicos, outros ainda por alteração no nível intracelular de AMP cíclico.

 

Acetilcolina (Ach)

Sua estrutura é relativamente simples, trata-se de um acetil éster de colina. É armazenada em vesículas pequenas, de cor clara, nos botões sinapticos de terminações colinérgicas.

Atua sobre receptores de dois tipos: muscarínicos e nicotínicos. A ação muscarínica da Ach é observada principalmente no músculo liso.

Cinco tipos de receptores muscarínicos foram estudados, são todos receptores serpentina ligados, através proteína G, a adenilate-ciclase ou fosfolipase C. Estes receptores são encontrados no cérebro, coração, pâncreas e músculo liso.

Os receptores nicotínicos estão principalmente localizados na porção motora do músculo esquelético e nos gânglios simpáticos. Recentemente foram descritos receptores nicotínicos no cérebro humano. A Ach é rapidamente retirada da fenda sináptica após sua ligação com o receptor. A enzima acetilcolinesterase hidrolisa a Ach em colina e acetato. A colina é recaptada pelos neurônios colinérgicos, que tambem tem capacidade de síntese de colina. A enzima colina-acetil-transferase cataliza a reação da colina com acetato ativado por coenzima A.

 

Catecolaminas

Catecolaminas (norepinefrina, epinefrina e dopamina) são importantes transmissores. Norepinefrina e epinefrina são tambem formadas e secretadas na medula adrenal, mas a epinefrina não é um mediador a nível simpatético pós-ganglionar.

A maior parte das terminações simpáticas pós-ganglionares usa a norepinefrina como transmissor. Esta é armazenada em vesículas granulosas no botão sináptico, que variam em tamanho de 40 a 75nm. As principais catecolaminas são formadas pela hidroxilação e decarboxilação dos aminoácidos fenilalanina e tirosina. A fenilalanina hidroxilase, encontrada primariamente no fígado, cataboliza a reação fenilalanina para tirosina, que é transportada para neurônios e hidroxilada e decarboxilada para formação de dopamina. A dopamina entra nas vesículas onde é convertida para norepinefrina pela dopamina-b-hidroxilase. L-dopa é o isômero mais ativo, mas a norepinefrina é formada na configuração D. O fator limitante na conversão de dopamina em norepinefrina é a conversão de tirosina em dopa. A tirosina hidroxilase está sujeita ao feedback inibitório da dopamina e norepinefrina.

Nas vesículas granulosas a norepinefrina e epinefrina estão ligadas a ATP e associadas a proteínas denominadas cromograninas. A função destas proteínas ainda não está totalmente clara. Catecolaminas são liberadas das vesículas por exocitose, junto com ATP, dopamina-b-hidroxilase e cromograninas. Ummecanismo ativo de recaptação de norepinefrina é encontrado nos neurônios adrenérgicos.

Epinefrina e norepinefrina são metabolizadas em produtos biologicamente inativos por oxidação (catabolizada pela mono-amino-oxidase - MAO) e metilação (catabolizada pela catecol-O-metiltransferase - COMT). MAO localiza-se na superfície externa das mitocôndrias e encontra-se em altas concentrações nas terminações dos nervos que secretam norepinefrina. COMT tambem encontra-se distribuída em grandes quantidades nas terminações nervosas e no fígado e rins. COMT cataboliza principalmente a norepinefrina circulante a nível hepático. Nas terminações nervosas, a norepinefrina é inicilamente inativada pela ação da MAO, em compostos inativos que entram na circulação e são posteriormente metabolizados no fígado pela COMT. Recaptação de norepinefrina da fenda sináptica é o principal mecanismo de remoção deste transmissor. Epinefrina e norepinefrina atuam nos receptores alfa e beta, porem a norepinefrina tem maior afinidade pelos alfa e a epinefrina pelos beta.

 

Dopamina

Nas pequenas células dos gânglios autonômicos e em certas partes do cérebro, a síntese de catecolaminas pára a nível de dopamina. Esta substância é liberada na fenda sináptica e atua sobre receptores específicos, D1 e D2. A dopamina é recapturada da fenda sináptica e inativada pela MAO e pela catecol-O-metiltransferase. O principal metabólito da dopamina é o ácido homovanílico.

 

Serotonina

Formada no corpo pela hidroxilação e descarboxilação do triptofano (um aminoácido essencial), encontra-se em grandes concentrações nas plaquetas e no trato digestivo. Em menores quantidades, porem com funções muito importantes, a serotonina é encontrada no cérebro tambem. Serotonina é tambem chamada 5-HT, por se tratar de 5-hidroxitriptamina. O aumento da ingestão de triptofano aumenta as quantidades cerebrais de 5-HT desde que a hidrolase não esteja saturada.

Após ser liberada na fenda sináptica, 5-HT é recapturada e inativada pela MAO para formar o ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA). Esta substância é o principal metabólito urinário da serotonina e pode ser usado para avaliação do metabolismo da serotonina. Na glândula pineal, serotonina é metabolizada em melatonina.

 

Receptores

Até o momento, conhecem-se 7 tipos de receptores de serotonina, alguns deles sendo pré-sinápticos. 5-HT-1 são subdivididos em A, B, C e D, e existem tambem 5-HT-2, 5-HT-3 e 5-HT-4. A maioria destes receptores é do tipo serpentina que age via pretína G a nível de adenil-ciclase ou fosfolipase. Os receptores 5-HT-3, no entanto, são puramente canais iônicos.

 

Histamina

Histamina está presente em células sanguíneas e teciduais e desencadeia uma série de reações periféricas. No entanto, ela tambem se encontra em neurônios no hipotálamo, onde pode atuar como neurotransmissor. Histamina é formada a partir da descarboxialção do aminoácido histidina e catabolizada pela histaminase e, numa reação subsequente, pela MAO. Há 3 tipos de receptores para histamina, H-1, H-2 e H-3. Os receptores H-3 são pré-sinápticos e meidiam a secreção de histamina pela célula. Receptores H-1 ativam a fofolipase C e receptores H-2 atuam por aumentar o nível intracelular de AMP.

 

Aminoácidos excitatórios

Glutamato e aspartato são aminoácidos distribuídos amplamente no cérebro, com função excitatória sobre muitos neurônios. Cerca de 75% da transmissão excitatória dos neurônios cerebrais é mediada por glutamato.

Três tipos de receptores de glutamato foram identificados: N-metil-D-aspartato (NMDA), cainato e ácido propiônico a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole (AMPA). Estes dois últimos são canais iônicos que permitem o influxo de Na e o efluxo de K.

 

NMDA

NMDA é tambem um canal catiônico, mas tem sido intensamente estudado por apresentar diversas peculiaridades. Glicina se liga ao NMDA para facilitar a função do glutamato. Ions Mg bloqueiam o canal iônico e só desbloqueiam quando a membrana se torna parcialmente despolarizada. Estes receptores localizados no hipocampo parecem estar relacionados à memória e aprendizado, pois quando bloqueados previnem a a facilitação de transmissão que se segue a períodos de estimulação de alta frequência.

A estimulação causada pelo glutamato no receptor NMDA pode ser de tal intensidade que cause morte celular. A morte de neurônios, per si, causa liberação do glutamato intracelular que pode resultar em morte de masi neurônios. Agentes bloqueadores do receptor NMDA vem sendo utilizados experimentalmente para reduzir a morte celular em áreas isquemiadas do cérebro.
Aminoácidos inibitórios

 

Ácido gammaaminobutírico (GABA)

É um inibidor pré-sináptico de grande importância na regulação da função neural. GABA é formado pela descarboxilação do glutamato através da enzima glutamato-descarboxilase (GAD). GABA é catabolizado pela GABA-transaminase (GABA-T) por transaminação em semialdeído succínico. O cofator da GAD é fosfato piridoxal, um produto derivado da piridoxina (vitamona B6). Na deficiência de vitamina B6, existe uma deficiência cerebral de GABA e um acúmulo de glutamato. Em teoria, piridoxina teria seu valor no tratamento de situações de hiperexcitabilidade neuronal, como epilepsias.

 

Receptores GABA são de dois tipos

GABAA são canais iônicos de Cl e GABAB atua via proteína G para aumentar a condutância de K. O aumento da condutância de Cl pode ser obtido por drogas benzodiazepínicas e por barbitúricos. A diminuição da condutância de Cl acontece na presença de picrotoxina, uma substância convulsivante.

 

Glicina

Por sua ação nos receptores NMDA, glicina tem uma ação excitatória. No entanto, quando atuando em receptores específicos de glicina, tais como são vistos na medula, a glicina tem efeito inibitório. Estes receptores aumentam a condutância de Cl.

 

Substância P e outras taquiquininas

Substância P é um polipeptídeo que contem 11 resíduos de aminoácidos. É uam das 6 taquiquininas encontradas não apenas na espécie humana, mas em muitos vertebrados e invertebrados. Embora as outras taquiquininas não tenham sido tão bem estudadas quanto a substância P, é bastante possível que todas tenham funções emelhantes.

Três receptores foram descritos para as taquiquininas e um deles é específico para substância P. Neste receptor, ocorre ativação da fosfolipase C.

Substância P é encontrada em altas concentrações nas terminações aferentes da medula espinal, sendo o mediador da primeira sinapse da dor. É tambemencontrada no sistema nigroestriatal e no hipotálamo.

 

Peptídeos opióides

Encefalinas são peptídeos que se ligam a receptores de morfina e parecem funcionar como tranmissores sinápticos. São sintetizadas a partir de peptídeos maiores e seu estudo tem sido intenso dado o potencial de seu uso no tratamento da dor. CAda encefalina tem um proprecursor e um precursor. Os receptores dos peptídeos opióides são de cinco subtipos diferentes e acredita-se que o receptor m seja o mais relacionado com mecanismos de controle da dor.

As encefalinas são metabolizadas por encefalinases e aminopeptidases.

 

Outros possíveis transmissores

Hormônios como vasopressina e ocitocina estão presentes em botões sinápticos de certos neurônios e parecem atuar como transmissores sinápticos. Gastrina, neurotensina, substâncias semelhantes à insulina e peptídeo liberador de gastrina são encontrados em neurônios e podem ter função neurotransmissora.

Neuropeptídeo Y está presente em várias partes do sistema nervoso autônomo, principalmente nas terminações noradrenérgicas. Adenosinaestá presente no sistema nervoso central e, quando se liga aos receptores A2 cerebrais, tem efeito depressivo que pode ser antagonizado por cafeína e teofilina. Óxido nítrico tambem é produzido no cérebro e pode ter função reguladora vascular. Prostaglandinas tambem são encontradas no cérebro, porem parecem atuar modulando as reações de AMP cíclico e não como transmissores sinápticos.

 

Plasticidade Sináptica

A condução sináptica pode ser alterada como resultado de descargas e bloqueios a longo prazo. Isso é de importância nos processos de aprendizado.

 

Potenciação pos-tetânica

Aumento do tempo de potencial pós-sináptico como resultado a um estímulo que cause acúmulo de cálcio no neurônio. Neste caso, o calcio se acumula no neurônio pre-sináptico a tal ponto que os mecanismos reguladores do n;ivel intracelular de Ca ficam esgotados e portanto minutos ou horas se passam com a célula estimulada.

 

Habituação

Quando um estímulo é repetido diversas vezes, sem modificação, cria-se um padrão de habituação e a resposta ao estímulo desparece. Isto se associa ao declínio da liberação do transmissor por diminuição do Ca intracelular.

 

Sensitização

É a resposta pós-sináptica obtida após uma estimulação associada a um estímulo doloroso. Parece ser mediada por serotonina, tratando-se de uma facilitação pré-sináptica. A longo termo, novas sinapses podem se desenvolver nesta área.

 

Potenciação a longo prazo (LTP)

É o rápido aumento de resposta a uma transmissão sináptica produzida por uma breves e repetitivas ativações dos neurônios pré-sinápticos. Apesar de smelhante a potenciação pós-tetânica, a LTP é devida ao influxo de Ca noneurônio pós-sináptico e pode durar por dias. Ocorre em diversas partes do cérebro, mas a nível hipocampal esta atividade tem sido estudada com interesse. No hipocampo, o glutamato liberado das terminações pre-sinápticas causa despolarização do neurônio pós-sináptico via AMPA ou receptores cainato. Isto libera Mg que inibe o NMDA, permitindo a entrada de calcio na célula. Atuando a nível de proteinoquinase C e calmodulino quinase II, a fosforilação intracelular é alterada levando a um aumento da resposta de EPSPs.